De in Virginia geboren auteur bracht als 26-jarige zijn eerste boek op de markt, Lie Down in Darkness. The Long March (1957) en Set this House on Fire (1960) trokken al snel de aandacht van het grote publiek. Zijn doorbraak kwam in 1967 met The Confessions of Nat Turner. Een jaar later kreeg hij de Pulitzer-prijs voor dit boek over een opstand van Amerikaanse slaven.
In 1979 verscheen het wereldberoemde werk ‘Sophie’s Choice’. In dit boek wordt de hoofdrol vertolkt door een Pools-katholieke vrouw die de verschrikkingen van Auschwitz heeft overleefd en in het na-oorlogse New York probeert een bestaan op te bouwen met haar Joodse minnaar Nathan. In 1982 werd het boek verfilmd met Meryl Streep in de rol van Sophie. Ze kreeg hiervoor een Oscar. Naast de lovende kritieken werd het Styron ook veelvuldig kwalijk genomen dat zijn hoofdpersoon Sophie niet Joods was: hij zou hiermee voorbij gaan aan het feit dat de Joden de grootste groep slachtoffers van de holocaust vormden.
Styron vocht in zijn leven onder meer tegen een alcoholverslaving en tegen depressies. Hij overleed in Martha’s Vineyard in de staat Massachusetts.